柳州市初始HAART的HIV/AIDS患者抗病毒治疗失败和死亡危险因素的研究

【摘要】背景自2006年以来,柳州市的HIV/AIDS患者突然暴发性增长,病死率逐年上升。为了有效控制柳州市艾滋病疫情快速漫延的趋势,按照广西“艾滋病攻坚工程”的要求,柳州市政府于2010年开始实施十大防治艾滋病专项工程,为了评价开展“艾滋病攻坚工程”以来的成效,有必要对本地区已接受抗病毒治疗的HIV/AIDS患者进行多中心的临床流行病学研究。目的掌握柳州市已接受抗病毒治疗的HIV/AIDS患者的临床流行病学特点,为艾滋病防治策略的制定提供理论依据。方法在中国艾滋病综合防治信息系统中下载1998年～2013年的HIV/AIDS患者的历史卡片,利用Exce12007建立数据库。汇总柳州市8个艾滋病抗病毒治疗点的HIV/AIDS患者的基线临床资料,从时间分布、地区分布、人群分布和临床特征四个方面对柳州市初始接受HAART的HIV/AIDS患者进行描述性分析。结果1、柳州市1998年～2004年共有46例HIV/AIDS患者接受HAART,死亡6例(13.05%)；2005年～2013年分别有226、502、813、925、1115、1295、1487、1277和993例HIV/AIDS患者开始接受HAART,死亡人数分别为54(23.89%)、68(13.55%)、82(10.09%)、73(7.89%)、110(9.87%)、95(7.34%)、113(7.60%)、72(5.64%)和27(2.72%)。2、全部病人分布在柳州市的8个艾滋病抗病毒治疗点,其中62%(5800例)在广西龙潭医院艾滋病抗病毒治疗点,其次16%(1497例)在鹿寨县人民医院艾滋病抗病毒治疗点,8%(716例)在柳州市人民医院艾滋病抗病毒治疗点,柳江县人民医院、柳城县人民医院、融安县人民医院和融水县人民医院等5个艾滋病抗病毒治疗点分别有6%(582例)、6%(545例)、1%(120例)和1%(112例),三江县人民医院艾滋病抗病毒治疗点最少,只有7例。各个艾滋病抗病毒治疗点的死亡例数依次为：广西龙潭医院占61%(425例),柳州市人民医院有7%(48例),鹿寨县人民医院有23%(159例),柳江县人民医院、柳城县人民医院、融安县人民医院、融水县人民医院和三江县人民医院分别有4%(28例)、5%(33例)、0.6%(4例)、0.4%(3例)和0。3、男性病人有6096例(65%),女性病人有3283例(35%)。4、年龄：中位年龄38(14～87)岁,平均42±14岁；其中小于20岁的有119例(1.27%),20～40岁者有5043例(53.77%),40～60岁者3006例(32.05%),大于60岁者1211例(12.91%)。5、婚姻状况：未婚1752例(18.68%),已婚或同居6224例(66.36%),离异或分居644例(6.87%),丧偶759例(8.09%)。6、传播途径：无母婴传播病例,输血传播者有25例(0.26%),静脉吸毒者有1125例(11.99%),同性性传播者有35例(0.37%),异性性传播者有8194例(87.37%)。7、WHO临床分期：Ⅰ期3395例(36.20%)、Ⅱ期1472例(15.69%)、Ⅲ期1635例(17.43%)和Ⅳ期2024例(21.58%),未提供明确分期的有853例(9.09%)。近4年来柳州市的初始ART的HIV/AIDS患者有50%～60%的患者已达到WHO临床Ⅲ期或Ⅳ期。8、CD4+T淋巴细胞和病毒载量：基线CD4+T淋巴细胞的中位值为80个/mm3(1～1363)个/mm3,平均值(128±132)个/mm3；有基线病毒载量的病人只有1665例(17.75%),基线HIVRNA对数值的中位值为4.945(2.30～6.96)logio(copies/ml),平均值(4.89±0.739)logio(copies/ml).9、有HBsAg检测人数有4335例(46.22%),其中乙肝表面抗原阳性者656例(15.13%)、阴性者3679例(84.87%)；缺失5044例(53.78%)。有AntiHCV检测人数4271例(45.54%),其中阳性者379例(8.87%)、阴性者3892例(91.13%)；缺失5108例(54.46%)。10、初始HAART采用一线方案的病人有8955例(95.48%),含LPV/r的二线方案的病人有424例(4.52%)。11、在开始HAART前3月至1年内有1种或多种机会性感染(0I)者5082例(54%),无0I者2863例(31%),不详者1434例(15%)。排在前5位的0I分别是：结核病(28.18%)、口腔念珠菌病(23.77%)、带状疱疹(6.46%)、肺孢子菌肺炎(4.57%)和马尔尼菲青霉菌病(3.64%)。12、93.78%的HIV/AIDS患者在HAART之前有不同程度的皮肤粘膜损害,间断或反复发热超过1月的病人达到28%(2328/9379),持续腹泻超过1月的病人有6.23%(585/9379)。13、HIV/AIDS患者的基线血常规和生化指标绝大部分都在正常值范围。结论1、“艾滋病攻坚工程”在降低柳州市已接受HAART的HIV/AIDS患者的病死率方面达到了预期的目标。2、柳州市三分之二的已接受HAART的HIV/AIDS.患者集中在市区二家三级医院的艾滋病抗病毒治疗点,这二家医疗机构是稳定降低柳州市在治HIV/AIDS病人病死率的重点单位。3、柳州市接受抗病毒治疗的HIV/AIDS患者以青壮年为主(20-60岁),老年HIV/AIDS患者逐年增多,有高龄化趋势；以男性病人为主(是女性的2倍)；已婚或同居者所占比例高于未婚者；柳州市艾滋病的主要传播途径是性接触途径；近4年来柳州市一半以上的HIV/AIDS患者启动ART的时间仍然较晚。4、柳州市初始接受HAART的HIV/AIDS患者的基线CD4+T淋巴细胞小于50个／mm3的比例较高,近年来开始抗病毒治疗的HIV/AIDS患者的基线CD4+T淋巴细胞呈逐渐上升的趋势。5、柳州市艾滋病合并机会性感染的疾病谱排在前5位的分别是：结核病、口腔念珠菌病、带状疱疹、肺孢子菌肺炎和马尔尼菲青霉菌病；皮肤粘膜的损害是艾滋病患者最常见的临床表现之一；临床发现持续腹泻大于1月和持续或间断发热大于1月要高度怀疑HIV感染的可能。背景自1995年开始出现高效抗反转录病毒治疗(HAART)以后,艾滋病的治疗发生了里程碑式的改变,HAART有效地逆转了艾滋病的病程,重建了艾滋病病人的免疫功能。由于HIV本身具有高度的变异性,在抗病毒药物的选择压力下,随着抗病毒治疗(ART)时间的延长,各种原因可能会导致抗病毒治疗失败,抗病毒治疗的失败可以从病毒学、免疫学和临床等三个方面来衡量。在接受抗病毒治疗后,HIV/AIDS患者如果出现病毒学失败和/或免疫学失败,必将引起临床治疗失败,AIDS相关病变仍然发生,最终导致其病死率增加。分析影响HIV/AIDS患者病毒学失败和免疫学失败的临床影响因素,可以为HIV/AIDS患者的抗病毒治疗策略的制定提供理论依据。目的探讨HIV/AIDS患者在抗病毒治疗过程中出现病毒学失败和免疫学失败的临床影响因素。方法从在柳州市人民医院艾滋病抗病毒治疗点初始接受抗病毒治疗的HIV/AIDS患者的基线指标和临床随访指标中初步筛选出可能与病毒学失败、免疫学失败相关的临床影响因素包括性别、婚姻状况、传播途径、HAART之前1年内有无结核病、HAART之前3个月内是否有除结核病以外的机会性感染(OI)、ART开始时的WHOI临床分期、基线CD4+T淋巴细胞、是否合并乙肝和／或丙肝、基线病毒载量、初始ART方案和开始ART时的年龄等。首先对每个因素进行单因素非条件logistic回归分析,然后把在单因素分析时有统计学意义的变量代入多因素logistic回归模型中进行分析,筛选出导致HIV/AIDS患者在ART过程中出现病毒学失败和免疫学失败的临床影响因素。根据ROC曲线下的面积(AUC)评价免疫学应答预测病毒学应答的价值。结果1、对临床上12个可能与病毒学失败相关的因素进行单因素和多因素Logistic回归分析,结果显示只有X4(有无结核病)(0R=3.17095%CI：1.568～6.411)和X11(初始HAART方案)(OR=0.19695%CI:0.071～0.538)有统计学意义(P<0.01),但是X11无临床意义。2、对临床上13个可能与免疫学失败相关的因素进行经单因素和多因素Logistic回归分析,结果显示只有X1(性别)(OR=3.87495%CI:1.660～9.044)、X7(基线CD4+T淋巴细胞计数)(OR=0.25495%CI:0.153～0.422)和X13(病毒学应答)(OR=11.79295%CI:4.486～30.999)有统计学意义(P<0.01)。3、免疫学应答和病毒学应答的相关系数(rs)为0.340(P<0.01),免疫学失败预测病毒学失败的AUC达至(?)0.725(95%CI:0.631～0.820)(P<0.01),SN达到56.10%,SP达到88.98%,PPV为29.49%,NPV达至(?)96.10％,Youdenindex达到45.08%。抗病毒治疗第12月时的CD4+T淋巴细胞的增加值预测病毒学失败的最佳诊断阈值是82个/mm3,AUC可达至(?)0.724(95%CI:0.610～O.839),SN达到70%,SP达到77.5%,PPV为20.57%,NPV达到97%,Youdenindex达到47.5%。结论1、在ART前1年内有结核病是HIV/AIDS患者在HAART过程中的出现病毒学失败的独立危险因素。2、影响HIV/AIDS患者在ART过程中免疫学应答的独立危险因素包括X1(性别)、X7(基线CD4+T淋巴细胞水平)和X13(在ART过程中是否出现病毒学失败)三个因素。3、免疫学应答和病毒学应答有一定的相关性,HIV/AIDS患者在抗病毒治疗第12月时的CD4+T淋巴细胞的增加值预测其出现病毒学失败的最佳诊断阈值为82个/mm3。背景随着HAART在临床的广泛应用,艾滋病相关原因引起的死亡不断下降,但是HIV/AIDS患者的病死率还是高于普通人群,因艾滋病死亡的绝对人数仍在持续增加。对于已经开始接受抗病毒治疗的HIV/AIDS患者有哪些因素与其预后相关是目前临床医生和政府部门都非常关注的重点。在2014年底实现已接受抗病毒治疗的HIV/AIDS患者的病死率控制在3/100人年以下是“艾滋病攻坚工程”的目标之一,目前“艾滋病攻坚工程”在柳州市已实施4年多,今年是收尾年,有必要对“艾滋病攻坚工程”成效进行评价。目的探讨影响已接受抗病毒治疗的HIV/AIDS患者死亡的危险因素,评价“艾滋病攻坚工程”对柳州市已开始ART的HIV/AIDS患者的成效,为政府制定艾滋病防控策略提供理论依据。方法资料来源于柳州市已接受HAART的HIV/AIDS患者的基线资料(多中心)和柳州市人民医院艾滋病抗病毒治疗点己开始ART治疗的HIV/AIDS患者的基线和临床随访资料(单中心),根据第一部分和第二部分的研究结果,我们对包括社会因素(艾滋病攻坚工程、医疗机构和传播途径),人口统计学特征(年龄、性别和婚姻状况),临床特征(WHO临床分期、基线CD4+T淋巴细胞、基线病毒载量、HAART方案、ART之前的0I、病毒学应答和免疫学应答)共13个指标进行单因素分析(采用样本率的比较、方差分析和寿命表等方法),对在单因素分析有统计学意义的指标进入多因素分析(采用Cox风险比例回归模型的方法),筛选出影响HIV/AIDS患者死亡的独立危险因素。结果1、攻坚工程实施后(2010年以后)的病死率明显低于攻坚工程实施前(2010年之前)(5.73%&9.78%X2=54.483P<0.01)；攻坚工程实施期间的后2年的病死率低于攻坚工程实施期间的前2年(4.18%&6.96%X2=18.882P<0.01)；攻坚工程实施前开始接受HAART的病人在第1至第4年的累积生存率分别为0.96、0.94、0.92和0.90,攻坚工程实施期间开始HAART的病人在第1至第4年的累积生存率均保持在0.94。2、基线CD4+T淋巴细胞≤50个/mm3组病人的病死率为10.93%,51-200(个/mm3)组病人的病死率为6.69%,201-350(个/mm3)组病人的病死率为3.34%,351-500(个/mm3)组病人的病死率为0.98%,>500个/mm3组病人的病死率为0。五组比较,差异有统计学意义(X2=154.838P<0.01)。3、柳州市的三级医院和二级医院治疗管理的HIV/AIDS患者的病死率没有表现出明显差别(X2=1.292P>0.05)。4、多因素分析结果显示X22(开始ART时的年龄)(OR=6.86295%CI:2.317～20.324)、X23(性别)(OR=1.47795%CI:1.140～1.914).X24(传播途径)(OR=2.12995%CI:1.601～2.832).X25(WHOI临床分期)(OR=1.37095%CI：1.235～1.521)、X26(基线CD4+T淋巴细胞计数)(OR＝0.70695%CI：0.608～0.819)和X30(病毒学应答)(OR=13.04195%CI:4.214～40.361)等6个指标有统计学意义(P<0.01)。5、全部HIV/AIDS患者在HAART后第1至8年的累积生存率分别是0.95、0.93、0.92、0.90、0.88、0.88、0.88和0.88。柳州市人民医院单中心病人在抗病毒治疗后第1至4年的累积生存率分别为0.94、0.92、0.91和0.88。结论1、“艾滋攻坚工程”实施后,柳州市已接受ART的HIV/AIDS患者的病死率明显下降,累积生存率明显提高,按目前基线CD4+T淋巴细胞在≤350个/耐的标准启动抗病毒治疗,是可以实现使已接受ART的HIV/AIDS患者的病死率低于3/100人年的目标。2、艾滋病抗病毒治疗的随访管理工作可重点放在二级医院的艾滋病抗病毒治疗点。3、X22(HAART启动时的年龄)、X23(性别)、X24(传播途径)、X25(WHO临床分期)、X26(基线CD4+T淋巴细胞水平)和X30(病毒学应答)等6个因素是影响柳州市已经接受抗病毒治疗的HIV/AIDS患者死亡的独立危险因素。4、经过抗病毒治疗3至5年以上的柳州市HIV/AIDS患者的免疫功能趋于稳定,很少再出现新的AIDS相关性疾病。
【作者】蒋忠胜；
【导师】江建宁；
【作者基本信息】广西医科大学，内科学传染病（专业学位），2014，博士
【关键词】人类免疫缺陷病毒(HIV)；获得性免疫缺陷综合征(AIDS)；高效抗反转录病毒治疗(HAART)；CD4+T淋巴细胞；病毒载量；免疫学失败；病毒学失败；Logistic回归模型；受试者特征曲线；ROC曲线下面积；艾滋病攻坚工程；寿命表；Cox风险比例回归模型；艾滋病相关性疾病；

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